Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности препарата Эксджива одинаков для всех показаний к применению.
Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел "Гипокальциемия"). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата Эксджива являются скелетно-мышечные боли. У пациентов, получавших препарат Эксджива, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти (см. разделы "Особые указания" и "Описание отдельных нежелательных реакций").
Табличное резюме нежелательных реакций
Для классификации нежелательных реакций по частоте по данным четырех клинических исследований III фазы, двух клинических исследований II фазы и данных пострегистрационного наблюдения использовались следующие критерии (см. Таблицу 1): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. таблицу 1).
Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости, множественной миеломой или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей

Системно-органный класс (MedDRA)	Категория частоты встречаемости	Нежелательные реакции
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто	Новые первичные злокачественные опухоли¹
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Реакция гиперчувствительности на введение препарата¹
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактическая реакция¹
Нарушения со стороны метаболизма и питания	Очень часто	Гипокальциемия^1,2
	Часто	Гипофосфатемия
	Нечасто	Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости³
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Одышка
Желудочно-кишечные нарушения	Очень часто	Диарея
Желудочно-кишечные нарушения	Часто	Удаление зуба
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Гипергидроз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Лихеноидная лекарственная сыпь¹
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Очень часто	Скелетно-мышечная боль¹
	Часто	Остеонекроз челюсти¹
	Нечасто	Атипичный перелом бедра¹
	Редко	Множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом
	Частота не установлена	Остеонекроз наружного слухового прохода^3,4

¹ См. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций"
² См. подраздел "Другие особые популяции"
³ См. раздел "Особые указания".
⁴ Эффект данной группы препаратов
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипокальциемия
Более высокая частота развития гипокальциемии у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО.
Наивысшая частота гипокальциемии наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Гипокальциемия наблюдалась у 16,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива, и 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение сывороточной концентрации кальция 3‑й степени наблюдалось у 1,4 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,6 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4‑й степени отмечалось у 0,4 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,1 % пациентов в группе золедроновой кислоты.
В 3-х исследованиях III фазы с активным контролем у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, гипокальциемия отмечалась у 9,6 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 5,0 % в группе золедроновой кислоты.
Снижение сывороточной концентрации кальция 3‑й степени наблюдалось у 2,5 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 1,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4‑й степени отмечалось у 0,6 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты (см. раздел "Особые указания").
В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия отмечалась у 5,7 % пациентов. Ни одно из нежелательных явлений не было расценено как серьезное.
В рамках пострегистрационного наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев наблюдалось в первые недели от начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому) (см. раздел "Особые указания"). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии или мышечную ригидность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при большей продолжительности воздействия. Кроме того, ОНЧ диагностировался после прекращения лечения препаратом Эксджива, при этом в большинстве случаев с момента введения последней дозы прошло не более 5 месяцев. Пациенты с ОНЧ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, состоянием зубов или челюстей, требующими активного хирургического вмешательства, пациенты после стоматологических/челюстно-лицевых хирургических операций или пациенты, для которых запланированы любые инвазивные стоматологические процедуры, не были допущены к участию в этих исследованиях.
Более высокая частота развития ОНЧ среди пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО. Наивысшая частота ОНЧ наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Во время двойной слепой фазы данного исследования диагноз ОНЧ подтвердился у 5,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 19,4 месяца; диапазон: 1 - 52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. После завершения двойной слепой фазы скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ в группе препарата Эксджива (медиана экспозиции: 19,4 месяца; диапазон: 1 - 52) составила 2,0 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 5,0 в течение второго года лечения и 4,5 в каждый последующий год лечения. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1 - 44).
В трех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости диагноз ОНЧ был подтвержден у 1,8 % пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 12,0 месяцев; диапазон: 0,1 - 40,5), и у 1,3 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были сходными в обеих группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОНЧ у большинства (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, неудовлетворительная гигиена полости рта и/или использование зубных протезов. Большинство пациентов на тот момент или ранее получали химиотерапию.
Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали продленную фазу лечения препаратом Эксджива (медиана экспозиции: 14,9 месяцев; диапазон: 0,1 - 67,2). Диагноз ОНЧ был подтвержден у 6,9 % пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы во время продленной фазы лечения.
Скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ составила 1,1 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 3,7 во второй год и 4,6 в каждый последующий год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4 - 53).
В нерандомизированном ретроспективном наблюдательном исследовании, проводившемся в Швеции, Дании и Норвегии с участием 2877 больных раком пациентов, получавших препарат Эксджива или золедроновую кислоту, 5-летняя частота развития медицински подтвержденного ОНЧ составила 5,7 % (95 % ДИ: 4,4-7,3; медиана времени последующего наблюдения: 20 месяцев [диапазон: 0,2-60]) в когорте пациентов, получавших препарат Эксджива, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8-2,3; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,1-60]) в отдельной когорте пациентов, получавших золедроновую кислоту. Пятилетняя частота развития ОНЧ у пациентов, перешедших с золедроновой кислоты на препарат Эксджива, составила 6,6 % (95 % ДИ: 4,2-10,0; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,2-60]).
В исследовании III фазы у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (препарат Эксджива не показан у данной популяции пациентов) с экспозицией терапии до 7 лет частота возникновения ОНЧ, скорректированная на показатель пациенто-год, составила 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 в течение второго года и 7,1 в последующие годы.
В долгосрочном открытом клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (исследование 6, см. раздел 5.1.) ОНЧ был подтвержден у 6,8 % пациентов, включая одного подростка (медианное количество доз: 34 дозы; диапазон: 4-116). На момент завершения исследования медиана времени участия в исследовании, включая фазу последующего наблюдения за безопасностью, составляла 60,9 месяцев (диапазон: 0-112,6). Скорректированная на пациенто-год частота подтвержденного ОНЧ составляла 1,5 на 100 пациенто-лет в целом (0,2 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 1,5 во второй год, 1,8 в третий год, 2,1 в четвертый год, 1,4 в пятый год и 2,2 в последующие годы). Медиана времени до развития ОНЧ составила 41 месяц (диапазон: 11-96).
Реакции гиперчувствительности, связанные с лекарственными препаратами
В пострегистрационной практике у пациентов, получавших препарат Эксджива, отмечались случаи гиперчувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.
Атипичные переломы бедренной кости
В программе клинических исследований при применении препарата Эксджива у пациентов нечасто сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости, и риск увеличивался при увеличении продолжительности лечения. События произошли во время лечения и в течение 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел "Особые указания").
Скелетно-мышечная боль
В рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших препарат Эксджива, отмечались эпизоды развития скелетно-мышечной боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечная боль отмечалась очень часто, как в группе деносумаба, так и в группе золедроновой кислоты. Скелетно-мышечная боль, которая требовала прекращения исследуемой терапии, отмечалась нечасто.
Новые первичные злокачественные опухоли
В четырех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного двойного слепого лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости новые первичные злокачественные опухоли отмечались у 54 / 3691 (1,5 %) пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 13,8 месяца; диапазон: 1,0-51,7) и у 33 / 3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана экспозиции: 12,9 месяца; диапазон: 1,0-50,8).
Кумулятивная частота случаев в течение года составляла 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты, соответственно.
Связь отдельных случаев рака или случаев множественного рака с лечением не была очевидной.
Лихеноидная лекарственная сыпь
Лихеноидная лекарственная сыпь (например, реакции, похожие на красный плоский лишай) отмечалась у пациентов в пострегистрационный период применения.
Прочие особые популяции
Пациенты с почечной недостаточностью
В клиническом исследовании у пациентов, не имеющих прогрессирующих злокачественных опухолей, но с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, риск развития гипокальциемии был выше в отсутствие применения препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии на фоне терапии препаратом Эксджива тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без прогрессирующих злокачественных опухолей, у 19 % пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63 % пациентов, находящихся на диализе, было отмечено развитие гипокальциемии, несмотря на прием препаратов кальция. Общая частота клинически значимой гипокальциемии составила 9 %.
Сопутствующее увеличение концентрации паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе и получавших препарат Эксджива. Контроль уровня кальция и адекватное потребление кальция и витамина D особенно важно для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Особые указания").
Дети
Препарат Эксджива был изучен в открытом исследовании с участием 28 подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, можно отметить, что профиль нежелательных реакций был схож с таковым у взрослых пациентов.
В рамках пострегистрационного наблюдения у детей после прекращения лечения была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия (см. раздел "Особые указания").

Препараты с действующим веществом Деносумаб